L’autophagie est un mécanisme cellulaire conservé chez tous les eucaryotes qui consiste en la dégradation de composants cytoplasmiques de la cellule par ses propres lysosomes. Décrite à l’origine comme un processus catabolique non spécifique activé par la carence en nutriments, l’autophagie est maintenant connue pour assurer la dégradation de substrats spécifiques comme les mitochondries endommagées, certaines bactéries intracellulaires ou des agrégats protéiques. Ce processus joue de ce fait un rôle important dans la réponse immunitaire ainsi que dans certaines pathologies neurodégénératives et dans le maintien de l’homéostasie cellulaire. Plusieurs niveaux de régulation de l’autophagie impliquent une réaction dite d’ubiquitination qui contrôle la stabilité de régulateurs de l’autophagie et agit comme un signal permettant le ciblage de substrats spécifiques vers les autophagosomes.

Nous utilisons la drosophile comme modèle d’étude des mécanismes de contrôle de la réponse inflammatoire ou immunitaire innée par les protéases d’ubiquitine (ou déubiquitinases). Nous cherchons également à déterminer le rôle des déubiquitinases dans le processus d’autophagie. Pour cela, nous avons réalisé un crible génétique in vivo chez la drosophile qui nous a permis d’identifier plusieurs déubiquitinases qui régulent négativement l’autophagie. L’une d’entre elles, UBPY, a été plus particulièrement étudiée. Alors que cette déubiquitinase avait jusqu’à maintenant surtout été décrite pour son rôle dans l’endocytose, nous avons montré que son inactivation provoque l’accumulation d’autophagosomes ; cette accumulation est liée à un blocage dans leur dégradation due à une altération de la morphologie et de la fonction des lysosomes.

Ces résultats indiquent que la protéase UBPY est requise pour la biogenèse et/ou la maintenance des lysosomes. Ils ouvrent par ailleurs la question de savoir si les défauts lysosomaux induits par l’inactivation de UBPY sont une conséquence de son rôle dans l’endocytose ou s’ils mettent en évidence une nouvelle fonction de cette déubiquitinase.