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Thierry Waltrich-Augusto

Comprendre et cibler la fonction de la protéase USP8 dans l'endocytose et la maladie de Cushing

Publié le 13 avril 2021
Thèse soutenue le 13 avril 2021 pour obtenir le grade de docteur de la Communauté Université Grenoble Alpes - Spécialité : Biologie cellulaire

Résumé :
Ma thèse porte sur la régulation de la voie endocytaire et le trafic des récepteurs de la membrane plasmique. Une attention particulière a été accordée à l'étude du rôle de la protéase spécifique d'ubiquitine USP8 dans la régulation du récepteur au facteur de croissance épithéliale EGF et dans la maladie de Cushing, une maladie rare causee par un micro-adénome hypophysaire conduisant à une augmentation de la libération de l'hormone adrénocorticotrope (ACIF) et a des troubles métaboliques majeurs. Je présente ici une campagne de criblage à haut débit d'une collection de petites molécules ayant fait l'objet d'études cliniques ou pré-cliniques, qui a conduit à la sélection d'un inhibiteur chimique de l'activité catalytique USP8. Je montre également que cet inhibiteur diminue la libération d'ACTH dans des cellules corticotropes murines. En outre, j'ai étudié la régulation de CHMP1B, un substrat connu d'USP8, jouant un rôle majeur dans le trafic intracellulaire et la stabilité du récepteur à l'EGF. J'ai mis en évidence, par une approche par spectrométrie de masse, que l'ubiquitine protéase OTUB1 est un autre partenaire de CHMP1B et mis en évidence une régulation de l'ubiquitination et la stabilité de CHMP1B par OTUB1. Mon travail de thèse apporte de nouvelles connaissances fondamentales pour mieux comprendre le rôle des cibles et des partenaires d'USP8 dans l'endocytose, et un nouvel inhibiteur qui pourra accélérer la découverte de composés therapeutiques pour le traitement de la maladie de Cushing et des cancers présentant une sur-expression d'USP8.

Jury :
Président : M. Olivier Chabre
Rapporteur : M. Gwénaël Rabut
Rapporteur : M. Laurent Prézeau
Directrice de thèse : Mme Marie-Odile Fauvarque

Mots clés :
Déubiquitinases, Endocytose, Molécules thérapeutiques, Signalisation cellulaire, Système ubiquitine, Ubiquitine, maladie de Cushing, USP8, inhibiteur