Si aujourd’hui les cancers sont de mieux en mieux caractérisés et soignés, le traitement des résistances thérapeutiques et de la rechute restent hautement problématiques. Par une approche puissante alliant la protéomique à un concept original proposant que les cancers dérivent de l’activation massive et inappropriée de gènes spécifiques d’autres tissus, trois équipes de recherche Grenobloises, associant des chercheurs de l’Inserm, du CEA, du CNRS et de l’Université Joseph Fourier – Grenoble I ainsi que des médecins du CHU de Grenoble, ont fait une découverte majeure dans le domaine du traitement des cancers lymphoïdes agressifs.
En couplant l’utilisation de techniques d’analyse protéique sophistiquées à l’exploration de données d’expression génique dans les cellules lymphoïdes cancéreuses, les chercheurs ont réussi à identifier des protéines « étrangères » susceptibles de soutenir des fonctions favorisant le développement de la tumeur. Ces protéines sont définies sur un critère simple ; elles sont présentes dans les cellules cancéreuses et absentes ou très peu exprimées dans les cellules lymphoïdes normales. Ainsi elles constituent une source potentiellement importante d’identification de nouveaux bio-marqueurs tumoraux et de cibles thérapeutiques.
Des études fonctionnelles approfondies de l’une des protéines identifiées, CYCLON (cytokine-induced protein with coiled-coil domain), ont permis de dévoiler un nouveau réseau de régulation, opérant de manière anarchique dans les cellules tumorales. Cette activité anarchique permet aux cellules tumorales de proliférer rapidement dans les cancers lymphoïdes (lymphomes), les rendant résistantes au Rituximab (thérapie ciblée basée sur l’utilisation d’un anticorps anti-CD20).
Fait remarquable, la suppression de l’expression de CYCLON est possible par l’utilisation d’une petite molécule inhibitrice de l’activité d’une famille particulière de protéines régulatrices de l’expression des gènes. Ces inhibiteurs suscitent un intérêt vif comme thérapie ciblée innovante dans le domaine du cancer. Ce traitement suffit pour renverser la résistance au Rituximab (
Figure) validant ainsi un nouveau concept thérapeutique, associant le Rituximab et des inhibiteurs spécifiques de l’expression génique pour le traitement des lymphomes. Le niveau d’expression de CYCLON chez les patients serait un biomarqueur potentiellement prédictif de la résistance au Rituximab et de la réponse à ce traitement.
Réponse d’un traitement au Rituximab (200 mg/jour) dans des souris contrôles ou transplantées au niveau du flanc par des cellules n’exprimant pas CYCLON. La progression tumorale après 0, 7 et 14 jours de traitement est mesurée par bioluminescence.
Taille relative des tumeurs après 0, 7 et 14 jours de traitement au Rituximab.
Au CHU de Grenoble, les cliniciens associés à cette recherche préclinique, se donnent désormais l’objectif de valider cliniquement cette nouvelle stratégie thérapeutique dans les lymphomes. L’approche décrite dans ce travail pourrait être plus largement appliquée à d’autres types de cancer.
Ce travail est soutenu par des financements de la Fondation ARC et de l’appel à projet Recherche Translationnelle INCa-DHOS.