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Perrine Viargues

L'ubiquitination et le trafic endocytaire régulent la réponse immunitaire de la drosophile

Publié le 8 octobre 2013


Thèse soutenue le 08 octobre 2013 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Joseph Fourier de Grenoble I - Spécialité : Biologie Cellulaire

Résumé :
Le système immunitaire inné repose sur la détection de motifs microbiens et l'activation de réponses adaptées, parmi lesquelles les voies de signalisation dépendantes des facteurs NF-κB jouent un rôle primordial. Ces voies sont finement régulées afin d'éviter une réponse immunitaire excessive et soutenue dans le temps qui peut causer de nombreuses pathologies, comme les maladies auto-immunes et pro-inflammatoires. A​u cours de ma thèse, j'ai élucidé certains mécanismes de régulation des voies de signalisation NF-
κB, Toll et IMD, chez la drosophile, qui reposent sur l'ubiquitination de protéines et leur dégradation par la voie endocytaire ou le protéasome.
L'ubiquitination réversible des protéines est une modification post-traductionnelle qui permet de réguler leur activité, leur stabilité et leur localisation subcellulaire. En particulier, l'ubiquitination des récepteurs membranaires peut servir de signal d'endocytose et de dégradation lysosomale. Chez la drosophile, le récepteur PGRP-LC reconnaît spécifiquement le peptidoglycane (PGN) bactérien de type acide diaminopimélique et induit la voie de signalisation IMD. J'ai montré que PGRP-LC est ubiquitiné, internalisé et dégradé par la voie endocytaire. Dans ce processus, j'ai identifié le rôle majeur de la déubiquitinase USP8 qui contrôle la dégradation de PGRP-LC ubiquitiné. J'ai aussi mis en évidence que la stimulation de la voie IMD par les PGN augmente l'internalisation et la dégradation de PGRP-LC, assurant l'élimination des récepteurs après que la voie IMD ait été activée. En outre, j'ai participé à des études visant à comprendre le rôle des déubiquitinases USP2, USP34 et USP36, préalablement sélectionnées par l'équipe comme des régulateurs négatifs des voies IMD et/ou Toll. Mes résultats ont notamment contribué à montrer que USP2 agit principalement au niveau de la protéine adaptatrice Imd, en permettant l'hydrolyse de ses chaînes d'ubiquitine K48 et sa dégradation par le protéasome. Finalement, j'ai observé que USP2 interagit également avec PGRP-LC et favorise l'hydrolyse des chaînes K48 associées à ce récepteur, bien que dans ce cas, la dégradation des formes poly-ubiquitinées K48 de PGRP-LC ne dépende pas du protéasome, mais des protéines de la voie endocytaire Hrs, Rab5 et de la déubiquitinase USP8.

Jury :
Président : M. Jean-Marc Reichhart
Rapporteur : M. François Leulier
Rapporteur : Mme Anne-Marie Di Guilmi
Examinateur : M. Christophe Terzian
Directrice de thèse : Mme Marie-Odile Fauvarque

Mots-clés :
IMD, PGRP-LC, endocytose, protéases d'ubiquitine (USP), NF-
κB, Drosophila melanogaster

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