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Émilie Vassal

Application des méthodes de chemogénomique à la recherche d'effecteurs du cytosquelette microtubulaire

Publié le 24 juin 2008


Thèse soutenue le 24 juin 2008 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Joseph Fourier de Grenoble I - Spécialité : Modèles, méthodes et algorithmes en biologie, santé et environnement

Résumé :
Les microtubules sont des agrégats tubulaires creux constitués d'une protéine unique, la tubuline. Ce sont des structures dynamiques, impliquées dans de nombreux processus cellulaires, notamment au cours de la mitose. L'altération de la fonction des microtubules peut avoir des effets drastiques sur la viabilité des cellules causant un arrêt du cycle cellulaire et pouvant même induire la mort de la cellule. La recherche d'agents ciblant la dynamique microtubulaire reste donc un enjeu important en cancérologie. Habituellement, la recherche systématique de tels agents par criblage automatisé fait appel soit à des tests de cytotoxicité, soit à des tests d'assemblage de la tubuline in vitro. En nous fondant sur les propriétés de substrat des enzymes du cycle de tyrosination de la tubuline, nous avons développé un test phénotypique multiparamétrique adapté à une utilisation robotique, permettant la sélection de molécules ciblant la dynamique des microtubules. Suite au criblage​ de plusieurs collections de composés chimiques, nous avons identifié des molécules, appartenant à trois familles structurales distinctes, régulant cette dynamique et présentant des propriétés cytotoxiques vis-à-vis de lignées cancéreuses. Nous avons ainsi montré qu'une molécule était capable de ralentir la dynamique microtubulaire et de générer des phénotypes mitotiques aberrants avec un mécanisme d'action différent de celui d'agents stabilisants comme le taxol®. Nous avons aussi mis en évidence deux familles de composés capables de dépolymériser les microtubules, l'une par action directe sur la tubuline, l'autre en interagissant probablement avec des effecteurs du cytosquelette microtubulaire.

Jury :

Président : M. Pascal Dumy
Rapporteur : Mme Martine Knibiehler
Rapporteur : M. Didier Leroy
Examinateur : M. Jean Cros
Examinateur : M. Jean-Claude Florent
Directrice de thèse : Mme Laurence Lafanechère


Mots-clés :
Microtubules, dynamique microtubulaire, tubuline détyrosinée, cancer, chemogénomique, criblage à haut débit, test phénotypique.