Ces chercheurs ont montré que les signaux gouvernant la réponse immunitaire sont en permanence inhibés par l’activité d’une protéase spécifique d’ubiquitine, nommée USP36, qui possède un équivalent chez l’Homme et dont le mécanisme d’action a été mis en évidence à l’échelle moléculaire (pour plus de détails, voir la
figure). Cette protéase interrompt le signal amorcé par un récepteur en contact avec les bactéries, en coupant par hydrolyse des
chaînes d’ubiquitine fixées sur une protéine adaptatrice liée à ce récepteur. Elle interrompt ainsi la transmission du signal envoyé par le récepteur vers le noyau cellulaire stoppant les réactions de défense de l’organisme.
La mise en évidence de l’action de la protéase USP36 chez la drosophile ouvre donc des perspectives pour l’élaboration de traitements anti-inflammatoires chez l’Homme.
USP36 interrompt la transduction du signal en déubiquitinant la protéine adaptatrice IMD
Les défenses immunitaires de l’hôte sont activées par la reconnaissance de motifs microbiens (ici les peptidoglycanes (PGN) des bactéries intestinales) par le récepteur PGRP-LC, présent dans les cellules épithéliales de l’intestin. La protéine IMD (« Immune deficiency ») est une protéine adaptatrice associée au récepteur PGRP-LC. La liaison de polymères d’ubiquitine (K63) sur IMD induit l’activation de la voie par l’intermédiaire de la protéine TAB2 qui active la kinase TAK1 et deux voies d’activation de gènes de défense de l’organisme conservées au cours de l’évolution. les voies NF-kB et JNK. Chez la drosophile, ces voies aboutissent à la transcription de gènes codant des peptides antimicrobiens (Dipt) et des gènes de réparation tissulaire ou de rétrocontrôle négatif (la phosphatase puckered (puc)). Chez les mammifères, l’activation de ces voies aboutit également à l’expression de gènes contrôlant la survie cellulaire et l’inflammation. Leur activation excessive peut conduire à des maladies proinflammatoires et favoriser la croissance tumorale. La protéase USP36 est requise en permanence pour empêcher l’activation de ces mécanismes de défenses contre les bactéries non pathogènes présentes dans l’intestin (flore commensale). USP36 s’associe à IMD et interrompt la transduction du signal en hydrolysant les chaînes d’ubiquitine K63 sur la protéine IMD.
* La
maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique de l'ensemble du tube digestif.
* Ces
chaînes d’ubiquitine (polypeptide comprenant 76 acides aminés) jouent un rôle similaire dans la transmission des signaux intracellulaires chez l’Homme.