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Fait marquant

La dormance des cellules cancéreuses : un mécanisme de lutte anti-drogues


​Des chercheurs de notre laboratoire ont analysé l'effet de l'inhibition des cullin-RING ubiquitin ligases dans les cellules cancéreuses prostatiques et identifié des cibles potentielles ainsi que des traitements qui sensibilisent ces cellules à cette inhibition. L'analyse systématique amène à concevoir des traitements basés sur des doses critiques de cocktails de drogues qui pourraient infléchir le traitement de ce cancer vers des résultats positifs pour le patient.

Publié le 26 janvier 2017
L'objectif des traitements anticancéreux est de supprimer spécifiquement les tumeurs sans nuire aux cellules saines. De nombreuses cellules cancéreuses dépendent de la protéolyse intracellulaire pour leur croissance, ce qui a donné naissance à une approche anticancéreuse basée sur l’inhibition de la protéolyse et, avec elle, une pléthore d’agents anticancéreux. Cette approche a montré son efficacité et a été approuvée par le FDA pour le traitement du myélome multiple et plus récemment du lymphome à cellules du manteau. Malgré ces progrès, le succès reste limité. Il existe en effet des mécanismes qui permettent aux cellules cancéreuses ayant une protéolyse altérée de survivre. La compréhension de ces mécanismes est essentielle pour le développement de traitements complémentaires qui vont permettre de diminuer ou même inverser la pharmaco-résistance et ainsi élargir le champ d’application de ces médicaments.

Dans ce travail, nous avons étudié l'effet de l'inhibition des cullin-RING ubiquitin ligases (CRL) dans les cellules cancéreuses prostatiques et identifié des cibles potentielles et des traitements qui sensibilisent ces cellules à une telle inhibition. Nous constatons que l'inhibition des CRL affecte globalement la signalisation cellulaire en stimulant à la fois les processus suppresseurs de tumeurs et pro-oncogènes. Le résultat d’un traitement anti-CRL dépend du degré d'inhibition. Ainsi, l’inhibition partielle des CRL active un programme transcriptionnel qui bloque le cycle cellulaire et rend les cellules cancéreuses semblables à des cellules saines et différenciées de la prostate. Il est important de noter la dangerosité potentielle de cet état dormant car en arrêtant la prolifération : il assure la survie à long terme des cellules cancéreuses avec un faible niveau de protéolyse et les protège contre divers types de dommages. En revanche, la suppression complète des CRL obtenue avec une plus forte concentration d’inhibiteur chimique, tue les cellules cancéreuses en causant des dommages à l'ADN. Malheureusement, à ces doses le médicament peut s’avérer toxique pour des cellules saines, compromettant ainsi la sélectivité du traitement.

En analysant de manière fine les mécanismes moléculaires sous-jacents permettant à une cellule cancéreuse de résister aux médicaments, ces résultats fournissent de nouvelles perspectives à l’approche anti-cancéreuse qui cible les CRL. L'analyse systématique que nous proposons amène à concevoir des traitements basés sur des doses critiques de cocktails de drogues qui pourraient infléchir le traitement du cancer de la prostate vers des résultats positifs pour le patient.
Les CRL jouent un rôle essentiel dans la destruction des protéines médiée par l’ubiquitine. Elles représentent l'un des principaux mécanismes de dégradation cellulaire et constituent une cible thérapeutique potentielle.

Le résultat final d’un traitement anti-CRL dans les cellules cancéreuses de prostate et les sphéroïdes dépend du degré d'inhibition. Une concentration sous-optimale du médicament (< 95% d’inhibition des CRL) supprime la signalisation NFkB et active un programme analogue à la différenciation dépendant du récepteur des androgènes (AR) conduisant à l'arrêt de la croissance cellulaire et à la dormance réversible. L'inhibition complète des CRL annule la dormance protectrice en stimulant les processus de prolifération dépendants de l'ERG (facteur de transcription), provoquant des lésions de l'ADN et déclenchant la mort cellulaire.

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