Thèse soutenue le 17 mars 2023 pour obtenir le grade de docteur de la Communauté Université Grenoble Alpes - Spécialité : BIS - Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement
Résumé :
Au moment du diagnostic d’un cancer du pancréas, 40 à 65 % des patients souffrent d’un diabète. Ces dernières années, des mécanismes observés dans les marqueurs associés au diabète de type 2 (hyperglycémie, résistance à l’insuline et obésité) ont été mis en évidence comme facteurs de risques potentiels du développement du cancer du pancréas. Avec un taux de survie de 9 % à 5 ans, l’incidence et la mortalité croissantes liées à ce cancer en font un enjeu de santé publique majeur. Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires reliant ces deux pathologies pourrait contribuer à la découverte de nouveaux biomarqueurs, voire de nouvelles cibles thérapeutiques pour le cancer du pancréas.
En ce sens, ce projet de thèse vise à étudier le rôle du microenvironnement diabétique sur l’initiation du cancer du pancréas. A partir de prélèvements de tissus adipeux humains, un hydrogel biocompatible pour la culture cellulaire en 3-dimensions a été développé. Cet hydrogel appelé atdECM (adipose tissue decellularized extracellular matrix) permet de modéliser un microenvironnement humain. Pour cela, chaque étape du procédé (décellularisation, délipidation, lyophilisation, broyage et digestion enzymatique) a été mise au point et optimisée. Un ensemble de tests a été établi pour permettre la caractérisation des propriétés biochimiques et biomécaniques de cet hydrogel. Ainsi, l’atdECM, riche en facteurs de croissance et en cytokines, s’est révélée être permissive à la culture 3D de cellules pancréatiques et prostatiques. Il permet également une amélioration de la survie de pseudo-îlots endocrines pancréatiques, ainsi que le maintien de leur fonctionnalité sur plusieurs semaines. Enfin, cet hydrogel permet la différenciation de cellules souches adipeuses en cellules productrices d’insuline.
Ainsi, cette matrice ouvre de nombreuses perspectives d’application tant pour le développement de modèles cellulaires physiopathologiques humains, que pour son utilisation future en médecine personnalisée et régénératrice.
Jury :
Rapporteure : Dominique Sigaudo-Roussel
Rapporteur : Giuseppe Orlando
Examinatrice : Sandrine Lablanche
Examinateur : Richard Tomasini
Directeur de thèse : Xavier Gidrol
Co-directrice de thèse : Amandine Pitaval
Mots clés :
Diabète, Décellularisation, Microenvironnement, Cancer du pancréas, Matrice extracellulaire, tissu adipeux