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Anna Senegas

Caractérisation des défauts cérébraux chez le modèle murin d’Incontinentia Pigmenti, maladie génétique liée à la voie NF-κB

Publié le 20 septembre 2016


Thèse soutenue le 20 septembre 2016 pour obtenir le grade de Docteur de la Communauté Université Grenoble Alpes - Spécialité : Neurosciences, Neurobiologie

Résumé :
Incontinentia pigmenti (IP, OMIM # 308300) est une maladie génétique liée au chromosome X qui est létale chez les garçons. Chez les filles, une dermatose débute peu après la naissance et évolue selon une séquence complexe d’événements associant de l’inflammation, de l’hyperprolifération cellulaire et de l’apoptose. En dehors de ce problème cutané, les patientes IP peuvent aussi souffrir d’anomalies oculaires, dentaires et cérébrales. Les défauts cérébraux affectent environ 30% des patientes et se caractérisent par de l’épilepsie et des troubles cognitifs et/ou moteurs. Le gène causant IP code pour la protéine NEMO, un composant essentiel de la voie de signalisation NF-κB, qui régule les processus immunitaires, inflammatoires, ainsi que la prolifération et la mort cellulaire. Chez approximativement 70% des patientes IP, le même réarrangement chromosomique élimine presque intégralement le gène NEMO, générant une perte d’activation de la voie NF-κB. L’invalidation du gène Nemo chez la souris (femelles Nemo +/-) fournit un modèle pour l’étude de la dermatose associée à IP en récapitulant les événements cutanés observés chez les patientes.
Dans le but de mieux définir les anomalies cérébrales des patientes IP ainsi que leur origine qui reste obscure, nous avons analysé le cerveau des souris Nemo +/-. Nous montrons ici, en utilisant un protocole d’IRM adapté à des cerveaux de sept jours (P7), que des anomalies sont détectées dans une fraction des échantillons. Ces anomalies sont hétérogènes et localisées de manière aspécifique, comme chez l’Homme. Elles incluent des zones hémorragiques diffuses, des cavités et de l’atrophie du corps calleux. Cela démontre l’utilité du système murin Nemo +/- pour étudier également les défauts cérébraux des patientes IP. De manière intéressante, ces lésions cérébrales peuvent être détectées avant la naissance, au jour 18 du développement, et ne sont pas causées par un dysfonctionnement neuronal, astrocytaire ou des oligodendrocytes. Utilisant une approche immunitaire couplée à une analyse in toto de cerveaux P7 après mise en transparence (Technique 3DISCO), nous avons détecté des anomalies vasculaires qui suggèrent que ce compartiment serait à l’origine des défauts cérébraux des patientes IP.

Jury :
M. Yves de Keyzer
M. Jean-Luc Poyet
Mme Sandrine Humbert
M. Fabrice Agou
M. Gilles Courtois
Directeur de thèse : M. Gilles Courtois

Mots-clés :
Incontinentia pigmenti, NEMO, NF-kB, Neurobiologie

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