Thèse soutenue le 24 juin 2010 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université d'Évry Val d'Essonne - Discipline : Biologie moléculaire et cellulaire
Résumé :
La couche externe de la peau humaine, l’épiderme, est un tissue épithélial auto-renouvelable, stratifié et squameux. Chez l’adulte, la maintenance de l’homéostasie de l’épiderme dépend de la régulation de la balance entre la prolifération et la différenciation des kératinocytes. Cependant, les mécanismes moléculaires qui contrôlent ces processus ne sont pas encore complètement élucidés. P63 (TP63), un membre de la famille p53, agit comme régulateur clé de la balance prolifération/différenciation des cellules épithéliales en général et des kératinocytes humains en particulier. Malgré les connaissances acquises sur p63 ces dernières années, les mécanismes moléculaires agissant en aval de p63 pour contrôler l’homéostasie épidermique, restent à découvrir. L’analyse des changements transcriptionnels et phénotypiques induit par l’extinction transitoire de p63 ou de MYC dans les kératinocytes humains matures, nous a permis d’identifier les réseaux de gènes agissants en aval de ces deux protéines pour le contrôle de l’homéostasie. Nous avons montré que p63 est impliqué dans le maintien de la prolifération cellulaire et le déclenchement de la différenciation des kératinocytes par deux mécanismes distincts. L’ablation de p63 provoque un défaut d’expression de MYC
via les voies de signalisation Wnt/ß-catenin et Notch et par conséquent réduit la prolifération des kératinocytes. En autre, p63 agit sur la prolifération des kératinocytes en réprimant directement l’expression de la protéine ID2. Nous avons aussi caractérisé un réseau KCF (
Keratinocyte Cell Fate) contrôlé par p63, qui déclenche la différenciation. Ce réseau contient plusieurs protéines secrétées, impliquées dans la migration/adhésion cellulaires, telles que la fibronectine (FN1), l’interleukine 1 ß (IL1B), la cystein-rich protein 61 (CYR61) et jagged-1 (JAG1) qui agissent en aval de p63 pour promouvoir la différenciation. Finalement, nous avons caractérisé un ensemble de miRNAs contrôlés par p63, et démontré leur capacité à engager la différenciation terminale des kératinocytes. Ces miRNAs ciblent de nombreuses MAPKs, qui jouent un rôle important dans la différenciation kératinocytaire. Nous avons montré que l’inhibition des MAPKs peut même restaurer le défaut de différenciation observé en absence de p63. Mon travail de thèse a permis l’émergence d’une vision générale des “effecteurs de la différenciation” : gènes codants des protéines ou des miRNA. Ces gènes agissent en aval de p63 pour réguler la prolifération ou enclencher la différenciation terminale des kératinocytes.
Jury : Président : Pr Jeanine Tortajada
Rapporteur : Pr Jérôme Lamartine
Rapporteur : Dr Annick Harel-Bellan
Examinateur : Pr Roberto Mantovani
Directeur de thèse : Dr Xavier Gidrol
Mots-clés : P63, Kératinocytes, Cellules, Prolifération, Différenciation
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