La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie pulmonaire interstitielle progressive, dont l’évolution est généralement fatale et dont les mécanismes d’initiation, de progression ou d’exacerbation restent incomplètement caractérisés. Plusieurs études ont mis en évidence une hypoxie localisée au niveau de l’épithélium alvéolaire des poumons fibrosés, particulièrement dans les cellules épithéliales alvéolaires de type 2 situées dans les territoires fibrosants. L’imagerie au [18F]FMISO a également suggéré que l’hypoxie pouvait précéder l’apparition de lésions fibrosantes. Ces observations soulèvent l’hypothèse que l’hypoxie ne constitue pas uniquement une conséquence du remodelage tissulaire, mais pourrait également moduler les processus de fibrogenèse selon le contexte profibrosant dans lequel elle survient.

L’objectif de cette thèse est d’explorer le rôle de l’hypoxie au sein du microenvironnement profibrosant selon deux axes complémentaires. Le premier vise à identifier les signatures moléculaires communes aux contextes hypoxiques et fibrosants, puis à déterminer dans quelle mesure elles sont retrouvées dans la FPI humaine. Le second vise à évaluer l’impact de l’hypoxie sur les réponses moléculaires et tissulaires lorsqu’elle survient au sein d’un environnement profibrosant.

Le premier axe repose sur l’intégration de données transcriptomiques issues de différents modèles murins d’hypoxie et de fibrose, complétée par des analyses protéomiques in vivo et la comparaison avec des données transcriptomiques humaines de FPI. Cette approche a permis d’identifier une signature moléculaire commune aux contextes hypoxiques et fibrosants, dont une composante est retrouvée dans la FPI humaine. Elle a également conduit à prioriser plusieurs candidats moléculaires pour approfondir l’étude des mécanismes reliant hypoxie et fibrogenèse.

Le second axe s’appuie sur un modèle ex vivo de tranches pulmonaires murines (precision-cut lung slices, PCLS), complété par un modèle in vitro de cellules épithéliales alvéolaires humaines dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iAT2). Les analyses protéomiques montrent que l’ajout d’hypoxie modifie la réponse au stimulus profibrosant, avec des effets dépendant de la nature de ce stimulus. Dans les deux modèles, l’association du cocktail fibrosant et de l’hypoxie s’accompagne d’un enrichissement de la voie de la transition épitélio-mésenchymateuse et d’une convergence avec certaines signatures moléculaires de la FPI. La comparaison des deux modèles a également permis d’identifier un candidat moléculaire commun, ouvrant une piste pour étudier les mécanismes reliant l’hypoxie au remodelage de la matrice extracellulaire. Dans leur ensemble, ces travaux soutiennent l’hypothèse selon laquelle l’hypoxie constitue une composante biologiquement active du microenvironnement profibrosant, susceptible de moduler les réponses moléculaires associées à la fibrogenèse. Ils ouvrent de nouvelles perspectives pour la caractérisation les mécanismes reliant hypoxie, réponse épithéliale et remodelage de la matrice extracellulaire. ​

​​Direction
Emilie Boncoeur​