Les lysosomes sont des compartiments intracellulaires assimilables à une « déchetterie » cellulaire. Leur fonction première est la dégradation de particules ou macromolécules d’origine extracellulaire, après internalisation par la voie endocytaire, ou d’origine intracellulaire. La dégradation intralysosomale conduit à la production de molécules simples qui sont ensuite exportées dans le cytoplasme de la cellule et recyclées dans les multiples voies de biosynthèse. Des défauts en enzymes de dégradation, en protéines de transport ou dans des acteurs de la biogenèse lysosomale sont responsables de maladies métaboliques héréditaires, caractérisées par l’accumulation intralysosomale de substrats non dégradés ou de produits non évacués. Ces maladies, dont une cinquantaine environ est identifiée, sont souvent polyhandicapantes et nombre d’entre elles conduisent au décès prématuré des patients à des âges allant de la petite enfance à l’âge adulte.

Afin d’identifier de nouvelles protéines pouvant être impliquées dans ces maladies, des chercheurs de notre laboratoire ont réalisé une analyse protéomique des lysosomes. À la suite d’études portant sur les protéines lysosomales solubles ^{[1, 2]}, ils publient l’analyse du répertoire des protéines présentes dans la membrane qui entoure les lysosomes ^[3]. En effet, du fait des difficultés techniques inhérentes à l’analyse des protéines membranaires, ce sous-compartiment reste mal connu malgré son rôle essentiel dans les échanges avec le cytoplasme, nécessaires au maintien de l'équilibre fonctionnel intracellulaire et au recyclage des molécules issues de la dégradation intralysosomale.

Dans cette nouvelle étude, plus de 2 000 protéines ont pu être identifiées à partir de fractions enrichies en lysosomes de foie de rat. Une analyse statistique fondée sur la comparaison des protéomes issus des fractions enrichies ou appauvries en lysosomes a permis de sélectionner une centaine de nouvelles protéines lysosomales potentielles. Parmi ces dernières, une cinquantaine présentant les caractéristiques de transporteurs transmembranaires sont particulièrement intéressantes du fait qu’elles pourraient être directement associées à l’étiologie de pathologies lysosomales. Ainsi, l’un des candidats transporteurs lysosomaux, la protéine PQLC2, également identifiée par une approche génétique chez la levure, a fait l’objet d’une étude fonctionnelle poussée ^[4]. Cette étude a permis d’expliquer l’efficacité du traitement médicamenteux fourni aux patients atteints d’une maladie lysosomale appelée cystinose.

Cette analyse protéomique qui propose une liste de nouvelles protéines lysosomales potentielles, ouvre la voie à des études ciblées pouvant déboucher sur des problématiques de santé. Par ailleurs, ces approches d’analyse à haut débit vont maintenant être mises en œuvre pour étudier la dynamique de la voie endocytaire complète (« vidéoprotéome »).