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Fait marquant

Une nouvelle molécule herbicide et antiparasitaire



​​​​Une nouvelle cible antiparasitaire représentant une nouvelle structure dans la panoplie des molécules actives contre les apicomplexes (agents de la ​toxoplasmose et du paludisme) vient d'être mise en évidence par des chercheurs de notre laboratoire et de la plate-forme de criblage à haut débit de notre institut.​

Publié le 5 octobre 2012
Une baisse de la concentration en folates (Vitamine B9) peut entraîner un arrêt de la division et, éventuellement, la mort cellulaire. C'est pourquoi de nombreux médicaments à propriétés antibiotiques et antiparasitaires sont basés sur une inhibition de la voie de biosynthèse des folates (Figure). L’apparition régulière de résistances à ces drogues conduit à chercher de nouvelles molécules afin de remplacer celles devenues inefficaces et à identifier de nouvelles cibles.

Des chercheurs du laboratoire Physiologie Cellulaire & Végétale de notre institut avaient précédemment caractérisé une enzyme, la glutamine amidotransférase / aminodéoxychorismate synthase (GAT-ADCS), impliquée dans la synthèse de l’acide para-aminobenzoique (pABA), constituant central des cofacteurs 'folates' (vitamine B9). Cette enzyme représente une cible potentielle au développement de molécules à action herbicide ou antiparasitaire. Les connaissances acquises sur ce système enzymatique permettent à ces chercheurs de mettre au point une méthode simple et robuste de dosage de l’activité, compatible avec la plate-forme robotisée de criblage à haut débit (CMBA) de notre laboratoire pour la recherche d’inhibiteurs spécifiques. Une molécule active a été identifiée. Il s’agit de la rubresérine, un métabolite issu de la dégradation de la physostigmine, alcaloïde bien connu de la fève de Calabar (Physostigma venenosum). Cette molécule inhibe l’enzyme in vitro, mais aussi la croissance des plantules d’Arabidopsis thaliana et la prolifération de Toxoplasma gondii et de Plasmodium falciparum. Chez Toxoplasma, la rubresérine semble plus efficace que les sulfamides, inhibiteurs de la voie de biosynthèse des folates souvent utilisés dans les traitements antiparasitaires. Ces chercheurs ont montré chez Arabidopsis et Toxoplasma que la présence de l’inhibiteur entraîne une diminution d’un facteur 2 de la concentration en folates. Chez ces deux organismes, l’addition de pABA dans le milieu de culture permet de restaurer la croissance et la prolifération lorsque la concentration de rubresérine est inférieure ou égale à celle de l’IC50. Pour ces valeurs, l’inhibition est donc spécifique du blocage de la production de pABA.

Ces résultats montrent 1) que la GAT-ADCS est une cible antiparasitaire intéressante chez les cellules eucaryotes, et 2) que la rubresérine représente une nouvelle structure dans la panoplie des molécules actives contre les apicomplexes (Toxoplasma, Plasmodium).

Biosynthèse du tétrahydrofolate chez A. thaliana. La voie est divisée en 3 branches : la production de dihydroptérine (à gauche), celle de pABA (à droite), et l’assemblage de la dihydroptérine, du pABA et du glutamate pour former le tétrahydrofolate (au centre). Les symboles fusionnés représentent les enzymes bi-fonctionnelles. Les réactions au-dessus de la ligne pointillée sont absentes chez l’animal.
indiquent les deux enzymes actuellement ciblées par les drogues antifolates.
indique l’enzyme étudiée.

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